氧化磷酸化的抑制为难治性遗传病提供了新的潜在治疗方法

由 CiRA 教授 Junya Toguchida 领导的研究小组与京都大学生命医学科学研究所的 Yonghui Jin 助理教授和研究生 Liping Sun 合作，确定了治疗顽固性遗传病进行性骨化性纤维发育不良 (FOP) 的有希望的治疗靶点)。

利用 FOP 患者来源的 iPS 细胞，他们发现氧化磷酸化 (OXPHOS) 的激活在 FOP 异位骨化的发展中发挥着关键作用。此外，他们的研究结果表明，OXPHOS 抑制剂可有效抑制祖细胞中的这种激活，从而显着抑制异位骨化。

FOP 是一种罕见的遗传性疾病，其特征是进行性和系统性异位骨化(软组织中骨形成异常)。大多数 FOP 患者的 ACVR1 基因存在突变，该基因编码一种 I 型 BMP(骨形态发生蛋白)受体。

通过之前与 CiRA 副教授 Makoto Ikeya 的合作，Toguchida 的团队利用源自 FOP 患者的 iPS 细胞来鉴定与触发异位骨化有关的关键分子。在这项研究中，他们发现激活素 A 通过突变的 ACVR1 错误地传递 BMP 信号，导致 mTORC1 复合物激活。

这种异常的 mTORC1 激活反过来促进由 FOP-iPSC 诱导的间充质干细胞 (MSC) 的软骨形成分化，但不促进由突变挽救的 FOP-iPSC 诱导的间充质干细胞 (MSC) 的软骨分化。基于这些结果，他们启动了使用 mTORC1 抑制剂雷帕霉素的临床试验。然而，激活的 mTORC1 下游的分子事件仍不清楚。

在生命科学联盟发表的当前研究中，研究人员首先比较了软骨形成过程中 FOP-MSC 和突变挽救的 FOP-MSC 的基因表达谱，并揭示了 FOP-MSC 中 OXPHOS 相关基因的富集。与此一致的是，他们通过质谱和耗氧率测量分别发现了软骨形成过程中 TCA 循环代谢物的上调和 ATP 产量的增加。

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