费城儿童医院 (CHOP) 的一组研究人员使用一种新方法来确定基因组中潜在的致病变化，以确定狼疮的两个新的潜在治疗靶点，同时也为更准确地识别基因组中的致病变异铺平了道路。其他自身免疫性疾病。研究结果在线发表在Nature Communications上。

全基因组关联研究 (GWAS) 利用整个基因组的变异、一个人的完整基因集和相关 DNA，以了解有关遗传性疾病和特征的更多信息。这些研究通常会识别出数百个可能导致特定疾病的单核苷酸多态性或变体的簇，但研究本身无法确定哪些是导致疾病的原因。这是因为绝大多数变异并不存在于基因本身，而是存在于中间 DNA 中，而 GWAS 不一定能解决哪些基因受到疾病相关多态性的影响。

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，目前尚无治愈方法，会影响儿童和成人，在少数族裔中患病率更高。虽然几项关于狼疮的研究都集中在初始辅助性 T 细胞和其他血细胞上，但本研究旨在关注滤泡辅助性 T 细胞，它们在与狼疮相关的免疫反应中发挥更重要的作用。研究人员没有使用典型的 GWAS 方法，而是着手创建三维图谱，将变异体与它们可能调节的基因相匹配。他们的方法使用变体作为“路标”来识别正常组织中潜在的基因增强子。

“在这项研究之前，之前没有为这种狼疮相关细胞类型生成 3-D 结构基因组图，”CHOP 空间和功能基因组学中心联合主任 Andrew D. Wells 博士说，以及该研究的共同资深作者和 Struan FA Grant 博士。“通过我们的方法，我们相信我们能够识别在狼疮中没有已知作用的基因和途径。”

使用这种方法，研究小组确定了 3-D 中靠近基因的 393 个变体，因此可能参与了它们的调节。大约 90% 的变异在一维空间中被认为远离它们的基因，但实际上在团队创建的适当的三维地图中很接近。研究人员能够确定两种激酶，HIPK1 和 MINK1，这两种激酶以前在狼疮中没有已知的作用。当这些酶靶向滤泡辅助性 T细胞时，它们会抑制白细胞介素 21 的产生，白细胞介素 21 是一种参与调节抗体产生的细胞因子。

“我们相信 HIPK1 和 MINK1 可以作为狼疮的有价值的治疗靶点，狼疮是一种急需新治疗方案的疾病，”Wells 说。“我们还想采用我们在这项研究中使用的方法，并将它们应用于其他自身免疫性疾病，并帮助查明更多可能仅被 GWAS 掩盖的因果变异。