他们首次确定了在受疾病影响的组织的发育和功能中起关键作用的蛋白质，在基因组中找到了它们的确切位置，并发现了这些基因组区域的变异与AMD风险之间的联系。

这一新发现增强了对基因外基因组区域以前未知功能的理解。研究人员使用的方法可能能够破译涉及各种复杂遗传疾病的其他遗传机制。

该研究由TAU萨克勒医学院和Sagol神经科学学院人类分子遗传学和生物化学系的Ruth Ashery-Padan教授和Ran Elkon教授领导。

他们的研究团队包括Mazal Cohen Gulkar，Naama Mesika，Ahuvit David和May Eshel。由此产生的论文发表在PLOS Biology上。

“当今遗传研究面临更大的挑战之一是解码由几种不同的遗传和环境因素组合引起的复杂疾病的遗传机制，而不是单个基因中的可识别缺陷，”Ashery-Padan教授解释说。

“糖尿病、肠道疾病和各种精神疾病只是其中的几个例子。在我们的研究中，我们选择专注于AMD，它会导致中央视网膜退化，这是发达国家高龄视力丧失的主要原因。

“AMD具有重要的遗传成分，”Elkon教授补充道。“比较患有和没有AMD的人的基因组以及一系列其他复杂遗传疾病的研究发现，几个基因组区域存在差异，可能与该疾病的危险因素有关。然而，这些差异并未在任何特定基因中检测到，而是在基因之间的广泛区域中检测到，其功能和操作模式在很大程度上仍然未知。

“事实上，比较研究已经确定了可能与疾病相关的整个基因组区域，但无法确定这些区域的任何特定特征并将其定义为风险因素。我们的研究解决了这个问题。

该研究的重点是称为视网膜色素上皮(RPE)的组织层的细胞，它支持视网膜中的光感受器，对于它们的初始发育以及个体一生中的生存至关重要。根据研究人员的说法，这种组织从AMD的最早阶段就受到影响。

“首先，我们想了解激活和调节色素上皮细胞特异性活性的遗传机制，”Ashery-Padan教授说。

“通过一系列实验，敲低小鼠模型和人类细胞中的不同蛋白质，我们确定了两种关键蛋白质LHX2和OTX2，它们共同决定了该组织特有的许多基因的表达。这些蛋白质充当转录激活剂，与基因组中的特定调控位点结合，以确定哪些基因将在特定细胞中表达。

下一个挑战是绘制基因组中两种蛋白质的精确位置。研究人员使用了一种名为ChIP-seq的创新技术，这是一种DNA测序方法，可以识别蛋白质与DNA结合的结合位点。

“我们发现两种蛋白质的结合位点彼此非常接近，”Elkon教授说。

“此外，这些相同的位点以前已被确定为与AMD的危险因素有关 - 即显示患有和没有AMD的人之间存在差异的序列。我们假设由于这些基因组区域中DNA序列的变化，转录蛋白不容易找到并与其结合位点结合。这减少了由转录蛋白调节的附近基因的表达，转录蛋白编码一个被称为对眼睛功能很重要的离子通道。基因活性的降低会影响整个组织，增加AMD发展的风险。

“我们第一次能够绘制这些蛋白质的确切基因组位点，并发现它们在先前确定为与AMD危险因素相关的区域中起作用，”Ashery-Padan教授总结道。

“我们的研究结果为一个以前未解决的问题提供了新的见解：位于基因外的基因组序列的功能和操作模式，以及它们如何参与复杂的遗传疾病。我们相信，我们的新研究方法将能够识别和绘制与AMD和其他复杂遗传疾病相关的许多其他遗传机制。