嗅觉的第一张分子图像为创造新气味打开了大门

打破了我们对嗅觉理解的长期僵局，加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们创建了第一张关于气味分子如何激活人类气味受体的分子水平的3D图片，这是破译嗅觉的关键一步。

研究结果于 15 年 2023 月 <> 日在线发表在《自然》杂志上，有望重新点燃人们对嗅觉科学的兴趣，并对香水、食品科学等产生影响。气味受体——在嗅觉细胞表面结合气味分子的蛋白质——构成了我们体内最大、最多样化的受体家族的一半;对它们的更深入理解为对一系列生物过程的新见解铺平了道路。

“一段时间以来，这一直是该领域的一个巨大目标，”药物化学副教授，该研究的资深作者Aashish Manglik博士说。他说，梦想是绘制数千种气味分子与数百种气味受体的相互作用，以便化学家可以设计一种分子并预测它的气味。

“但是我们无法制作这张地图，因为没有图片，我们不知道气味分子如何与其相应的气味受体反应，”Manglik说。

一幅画描绘了奶酪的香味

气味涉及大约400种独特的受体。我们可以检测到的数十万种气味中的每一种都是由不同气味分子的混合物组成的。每种类型的分子都可以被一系列受体检测到，每当鼻子闻到新事物的气味时，都会为大脑创造一个难题。

“这就像敲击钢琴上的琴键来产生和弦，”杜克大学分子遗传学和微生物学教授，Manglik的密切合作者Hiroaki Matsunami博士说。Matsunami过去二十年的工作重点是解码嗅觉。“看到气味受体如何结合气味剂，可以解释这在基本层面上是如何工作的。

为了创建这张照片，Manglik的实验室使用了一种称为冷冻电子显微镜(cryo-EM)的成像，使研究人员能够看到原子结构并研究蛋白质的分子形状。但在Manglik的团队能够可视化与气味分子结合的气味受体之前，他们首先需要纯化足够数量的受体蛋白。

众所周知，气味受体具有挑战性，有人说不可能，在实验室中制造用于此类目的。

Manglik和Matsunami团队寻找一种在身体和鼻子中都很丰富的气味受体，认为它可能更容易人工制造，并且还可以检测水溶性气味剂。他们选择了一种名为OR51E2的受体，已知该受体对丙酸盐有反应 - 丙酸盐是一种有助于瑞士奶酪刺鼻气味的分子。

但即使是OR51E2也很难在实验室中制造。典型的冷冻电镜实验需要一毫克的蛋白质来产生原子级图像，但共同第一作者Christian Billesbøelle博士，Manglik实验室的资深科学家，开发了仅使用1/100毫克OR51E2的方法，使受体和气味剂的快照触手可及。

“我们通过克服长期以来扼杀该领域的几个技术僵局来实现这一目标，”Billesbøelle说。“这样做使我们能够在检测到气味的那一刻第一次瞥见气味剂与人类气味受体连接的气味剂。

该分子快照显示，由于气味剂和受体之间的非常特殊的配合，丙酸盐紧紧地粘附在OR51E2上。这一发现与嗅觉系统作为危险哨兵的职责之一相吻合。

虽然丙酸盐有助于瑞士奶酪浓郁的坚果香气，但它本身的香味却不那么开胃。

“这种受体是激光聚焦于试图感知丙酸盐，并且可能已经进化到帮助检测食物何时变质，”Manglik说。他推测，薄荷醇或葛缕子等令人愉悦气味的受体可能会与气味剂产生更松散的相互作用。

只是一丝

除了一次使用大量受体外，嗅觉的另一个有趣品质是我们检测可能来来去去的微量气味的能力。为了研究丙酸盐如何激活这种受体，合作招募了City of Hope的定量生物学家Nagarajan Vaidehi博士，他使用基于物理学的方法模拟和制作了OR51E2如何被丙酸盐打开的电影。

“我们进行了计算机模拟，以了解丙酸盐如何在原子水平上引起受体的形状变化，”Vaidehi说。“这些形状变化在气味受体如何启动细胞信号传导过程中起着关键作用，从而导致我们的嗅觉。

该团队现在正在开发更有效的技术来研究其他气味受体对，并了解与受体相关的非嗅觉生物学，这些受体与前列腺癌和肠道中血清素释放有关。

Manglik设想了一个未来，可以根据对化学物质形状如何导致感知体验的理解来设计新的气味，这与今天的药物化学家如何根据致病蛋白质的原子形状设计药物没有什么不同。

“多年来，我们一直梦想着解决这个问题，”他说。“我们现在有了第一个立足点，第一次瞥见气味分子如何与我们的气味受体结合。对我们来说，这仅仅是个开始。

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